EDMF注冊(cè)

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時(shí)間: 2020-10-22

EDMF是歐盟藥品主文件“European Drug Master File”的縮寫(xiě)，也被稱(chēng)為活性物質(zhì)主文件（Active Substance Master File，ASMF），是歐盟的藥品制劑制造商為取得上市許可而必須向注冊(cè)當(dāng)局提交的活性原料的技術(shù)性支持文件。值得注意的是，EDMF不能由原料藥生產(chǎn)商獨(dú)立完成，它的申請(qǐng)必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行。EDMF文件應(yīng)包含原料藥的生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)和理化性質(zhì)等方面的詳細(xì)技術(shù)資料和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。歐盟成員國(guó)的制藥企業(yè)將原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)商編制的EDMF與其他注冊(cè)文件一起提交給歐盟藥品注冊(cè)當(dāng)局審查，EDMF經(jīng)審查通過(guò)后將得到一個(gè)編號(hào)(Reference No.)，此文件可以提交給其他歐盟成員國(guó)的制藥企業(yè)使用，但必須重新進(jìn)行審查和批準(zhǔn)。一般EDMF文件采用通用技術(shù)文件（CTD）格式。

EDMF的主管機(jī)構(gòu)為歐盟藥品管理局（European Medicines Agency, EMA）或申請(qǐng)上市國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)（National Competent Authorities），需根據(jù)制劑適用的審批程序進(jìn)行選擇。

由于除由歐盟藥品管理局（EMA）負(fù)責(zé)歐盟人用藥及獸用藥集中審批程序的上市許可申請(qǐng)外，其余分散審批程序及互認(rèn)審批程序的藥品上市許可申請(qǐng)由歐盟各國(guó)藥品管理機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)。因此，如果原料藥的EDMF用于支持集中審批程序的藥品上市許可申請(qǐng)，其主管機(jī)構(gòu)為EMA，具體負(fù)責(zé)部門(mén)為其下屬的人用藥品委員會(huì)（CHMP）和獸用藥品委員會(huì)（EMEA）；如果原料藥的EDMF用于支持分散審批程序或互認(rèn)審批程序的藥品上市許可申請(qǐng)，則其監(jiān)管機(jī)構(gòu)為申請(qǐng)上市國(guó)家的藥品管理機(jī)構(gòu)。

EDMF的法律基礎(chǔ)是歐盟指令2001/83/EC《有關(guān)于人用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第I部分第3.2條基本原則和要求第（8）點(diǎn)活性物質(zhì)主文件（人用藥）及指令2001/82/EC《有關(guān)于獸用藥品的共同體法規(guī)》的附錄I第2.C.1部分通用要求第1.1條活性物質(zhì)（獸用藥）及相關(guān)的修訂法規(guī)。

EDMF適用于以下三類(lèi)原料藥的申請(qǐng)：

（1）新的活性物質(zhì)；

（2）已存在的活性物質(zhì)，但還未被歐洲藥典或歐盟成員國(guó)的藥典收錄；

（3）已被歐洲藥典或歐盟成員國(guó)的藥典收錄的藥物活性物質(zhì)。

與美國(guó)FDA的DMF涵蓋藥品生產(chǎn)的全過(guò)程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，EDMF主要強(qiáng)調(diào)第一個(gè)C，即Chemistry。具體的說(shuō)，EDMF 的主要內(nèi)容是藥物及其相關(guān)雜質(zhì)的化學(xué)，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)解析、化學(xué)性質(zhì)、雜質(zhì)及其限度、雜質(zhì)檢查等等。

由于EDMF的申請(qǐng)必須與使用該原料藥的制劑的上市許可申請(qǐng)同時(shí)進(jìn)行。當(dāng)原料藥物的生產(chǎn)廠(chǎng)家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是藥品制劑上市許可證的申請(qǐng)人時(shí)，也就是說(shuō)當(dāng)制劑生產(chǎn)廠(chǎng)家使用其它廠(chǎng)家生產(chǎn)的原料藥物生產(chǎn)制劑時(shí)，為了保護(hù)藥物原料生產(chǎn)及質(zhì)量管理等方面有價(jià)值的技術(shù)機(jī)密，則由藥物原料的生產(chǎn)廠(chǎng)家將相關(guān)資料提交給官方機(jī)構(gòu)。所以EDMF中的科學(xué)信息被分為兩部分，公開(kāi)部分（Applicant’s Part，AP）和保密部分（Restricted Part，RP）。公開(kāi)部分應(yīng)包含足夠的資料，以便制劑上市許可申請(qǐng)人/上市許可持有人能對(duì)原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。保密部分應(yīng)包含詳細(xì)的制造方法（反應(yīng)條件、溫度、關(guān)鍵步驟的驗(yàn)證和評(píng)估資料）以及原料藥生產(chǎn)過(guò)程中的質(zhì)量控制。除上述兩部分之外，EDMF還要有目錄，AP和RP要有各自的概述（Summary），如果EDMF是CTD格式的，則兩個(gè)概述應(yīng)當(dāng)寫(xiě)成一份質(zhì)量綜述（QOS）。公開(kāi)部分和保密部分分別要有一個(gè)版本號(hào)。

人用制劑有關(guān)的EDMF應(yīng)采用CTD的格式進(jìn)行編寫(xiě)，獸用制劑有關(guān)的EDMF在經(jīng)過(guò)注冊(cè)機(jī)構(gòu)的同意之后，也可采用CTD格式。

EDMF文件在做每五年一次的更新時(shí)都必須使用CTD格式遞交，對(duì)文件的任何改動(dòng)申請(qǐng)（不管改動(dòng)大小），也要以CTD格式遞交更新文件。

進(jìn)行遞交的EDMF文件應(yīng)包括兩個(gè)部分：

--EDMF的申請(qǐng)人部分（即公開(kāi)部分）；

--原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家（ASM）的限制部分（即保密部分）。

這兩個(gè)部分要分開(kāi)遞交，因?yàn)樗幤飞鲜性S可證的申請(qǐng)人不能看到EDMF保密部分。其中EDMF的公開(kāi)部分和保密部分組成的一個(gè)完整副本由原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家直接寄給歐洲的相關(guān)評(píng)審機(jī)構(gòu)。公開(kāi)部分的一個(gè)副本由原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家提前寄給申請(qǐng)人，并由申請(qǐng)人將此部分包括在上市許可證的申請(qǐng)文件中。因此，EDMF程序僅適用于當(dāng)原料藥的生產(chǎn)廠(chǎng)家（ASM）不是藥品上市許可證申請(qǐng)人的情況。

當(dāng)收到EDMF文件后，注冊(cè)機(jī)構(gòu)會(huì)對(duì)EDMF的公開(kāi)部分和保密部分進(jìn)行評(píng)估并提問(wèn)。對(duì)EDMF公開(kāi)部分的提問(wèn)會(huì)寫(xiě)進(jìn)整個(gè)評(píng)估報(bào)告并轉(zhuǎn)給申請(qǐng)人，對(duì)EDMF保密部分的提問(wèn)則被包含在評(píng)估報(bào)告的保密附件內(nèi)直接轉(zhuǎn)給EDMF持有人，但注冊(cè)機(jī)構(gòu)會(huì)將上述情況連同所提問(wèn)題的性質(zhì)通知申請(qǐng)人。申請(qǐng)人及EDMF持有人及時(shí)解答這些問(wèn)題。一旦因?yàn)檫@些針對(duì)保密部分的提問(wèn)和解答使得公開(kāi)部分內(nèi)容發(fā)生變動(dòng)，EDMF持有人將有責(zé)任向申請(qǐng)人提供更新的公開(kāi)部分的文件，并由申請(qǐng)人提供給評(píng)審機(jī)構(gòu)。

如果歐洲的藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)證，證明遞交的EDMF申請(qǐng)文件是真實(shí)有效的，則給予藥品上市許可證的申請(qǐng)人一個(gè)EDMF注冊(cè)號(hào)（Reference No.）。

EDMF只有在被用于支持某個(gè)制劑上市許可文件（MAA）或制劑上市許可變更申請(qǐng)文件（MAV）時(shí)才可以遞交。EDMF持有者可通過(guò)“授權(quán)信（Letter of Access）”的方式，授權(quán)注冊(cè)機(jī)構(gòu)在評(píng)審制劑上市許可申請(qǐng)（MAA）/制劑上市許可變更申請(qǐng)文件（MAV）的時(shí)候引用EDMF的數(shù)據(jù)信息。

EDMF持有人應(yīng)當(dāng)要向制劑上市許可申請(qǐng)人或制劑上市許可持有人提供：

l一份最新版本的公開(kāi)部分；

l一份質(zhì)量綜述或?qū)ψ钚鹿_(kāi)部分的詳細(xì)及嚴(yán)格的概述；

l一封授權(quán)信，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話(huà)；

此外，EDMF持有人必須向被授權(quán)的的注冊(cè)機(jī)構(gòu)提交：

l完整的DMF，并附上呈報(bào)信（Covering Letter）；

l一封授權(quán)信，若在這之前還未就某一產(chǎn)品提供授權(quán)信的話(huà)。　　