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健康醫(yī)藥

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時間: 2020-10-22

任何類別的藥品，包括新化學實體（New chemical entities, NCE）、放射性藥品、血漿來源品、疫苗、草藥制品以及先進療法醫(yī)學產(chǎn)品（ATMPs），在歐盟申請上市許可時，無論采用哪種申請途徑（分散審批、互認可、集中審批），都需以CTD文件的形式提交上市許可申請文件，按照指令2001/83/EC附錄第Ⅰ部分的要求完成CTD中模塊Ⅰ到Ⅴ的文件提交（見第二篇第二章第3節(jié)“新藥上市許可”：“提交的材料”）。雖然ATMPs提交的CTD申請文件大部分都按照2001/83/EC附錄第Ⅰ部分的要求進行編撰，然而考慮到ATMPs的某些特殊性，2001/83/EC附錄第Ⅳ部分還制定了ATMPs的CTD模塊中的特定要求。針對ATMPs的CTD文件的特定要求如下：

1. 模塊1（Module 1）

l環(huán)境風險

對于經(jīng)過基因改造的有機體，考慮到其在受者體內(nèi)的穩(wěn)定性，以及當其釋放到環(huán)境中后可能發(fā)生復制或基因改造，因而模塊Ⅰ中應特別說明該類產(chǎn)品的環(huán)境風險信息。

l產(chǎn)品特性、標簽與包裝說明書文件概述

2. 模塊2（Module 2）

由于基因與體細胞治療醫(yī)學產(chǎn)品結(jié)構的多樣性、生物學功能的復雜性以及對受體的高度特異性，這類產(chǎn)品的非臨床試驗需進行合理與恰當?shù)匾?guī)劃。由于先進療法醫(yī)學產(chǎn)品（ATMPs）屬于生物醫(yī)學產(chǎn)品的范疇，按照指令2001/83/EC附錄Ⅰ第Ⅰ部分的規(guī)定，在對非臨床研究進行藥理學和毒理學效果的綜述時，不需要評估產(chǎn)品的雜質(zhì)與降解；需對非臨床研究、臨床研究使用藥品以及用來上市的藥品之間進行相似性比較與評估。

對于某些ATMPs以及某些癥狀來說，可能不太適合進行常規(guī)的臨床試驗，如果發(fā)生了這種情況，需對任何偏離于已有指南的方式進行合理解釋。

3. 模塊3（Module 3）

基因治療醫(yī)學產(chǎn)品與其他藥品一樣，申報者需對生產(chǎn)工藝的三個主要方面進行說明。第一，起始材料（starting materials）。起始材料是指用來生產(chǎn)活性物質(zhì)的材料，例如目的基因、表達載體、細胞庫以及病毒原料或非病毒載體。第二，活性物質(zhì)（active substance），如重組載體、病毒、無修飾或合成質(zhì)粒、生產(chǎn)病毒的細胞、體外基因改造的細胞。第三，成品（finished medicinal product）。由于基因治療醫(yī)學產(chǎn)品類型的不同，有必要就給藥途徑、使用條件進行病人細胞的體外處理實驗。

細胞治療醫(yī)學產(chǎn)品同樣也需要對生產(chǎn)工藝的三個主要方面進行說明。第一，起始材料（starting materials）。起始材料是指用來生產(chǎn)活性物質(zhì)的材料，例如器官、組織、體液或細胞。第二，活性物質(zhì)（active substance），如處理過的細胞、細胞裂解物、增殖細胞以及與基質(zhì)或醫(yī)療器械結(jié)合使用的細胞。第三，成品（finished medicinal product）。

4. 模塊4（Module 4）

對于基因與體細胞治療醫(yī)學產(chǎn)品來說，產(chǎn)品結(jié)構與生物學特性復雜且特殊，并且具有高度的特異性，該類產(chǎn)品在體內(nèi)可能還會遇到較強的免疫學障礙及多向性的免疫響應，因此CTD模塊4中藥品非臨床試驗的常規(guī)要求可能不太適用于ATMPs。合理地規(guī)劃非臨床試驗，選擇恰當?shù)奈锓N與試驗模型就顯得尤為重要。

因此，在進行非臨床試驗的過程中，有可能會采用新的動物模型以便于將某個功能性與毒性的特異性發(fā)現(xiàn)外推到產(chǎn)品在人體內(nèi)的體內(nèi)活性。對于該類試驗，在模塊4中，應提供新的動物模型相關的藥品安全與功效的科學理由。

5. 模塊5（Module 5）

由于先進療法醫(yī)學產(chǎn)品（ATMPs）的復雜性以及內(nèi)在活性物質(zhì)的易變性，ATMPs的臨床試驗有別于常規(guī)藥品的臨床試驗。在進行體細胞治療時，需特別考慮該類產(chǎn)品中涉及細胞存活、分化、遷移和增生的問題；在進行體細胞基因治療時，需特別注意基因治療產(chǎn)品使用的臨床條件以及基因表達的特殊作用模式。

在進行APMPs上市許可申請時，需對該類產(chǎn)品可能由傳染性物質(zhì)引起潛在污染的問題進行說明，需特別說明試驗前期階段供體的選擇以及整個試驗階段治療所采取的恰當措施。

除此之外，模塊5還應包括對人體內(nèi)活細胞功能與變化進行監(jiān)控的相關數(shù)據(jù)、預防傳染性物質(zhì)感染受體所采取的相關措施的數(shù)據(jù)以及使威脅公眾的潛在風險達到最小化所采取的措施的相關數(shù)據(jù)。

6. 異種器官移植產(chǎn)品的特殊聲明

根據(jù)指令2001/83/EC附錄Ⅰ第Ⅰ部分第4節(jié)的規(guī)定，異種器官移植產(chǎn)品（Xeno-transplantation medicinal product）的起始材料需提供以下信息：

- 動物來源

- 動物飼養(yǎng)與護理

- 基因改造動物

- 預防及監(jiān)控來源/供體動物傳染病的方法

- 傳染性物質(zhì)的檢驗

- 設備

- 起始與原材料控制

- 可追溯性